Autoimmunitet i CNS och infektion vid psykossjukdomar
Sammanfattning av föreläsning som gavs under SANE Sweden 2019 PANS Conference
Tom Pollak är vuxenpsykiater och lektor vid institutionen för psykosforskning, King’s College London.
Pollak inledde med att berätta att han, eftersom han är vuxenpsykiater och forskar på psykossjukdomar, varken behandlar PANS eller barn. PANS har dock spelat en roll i hans professionella utveckling. I början av 2000-talet läste han Swedos artiklar om PANS (då PANDAS) som gjorde stort intryck på honom. Idag är det slående vilka paralleller som finns mellan PANS-området och hans eget forskningsområde, menade han.
Även om psykos inte igår i kriterierna för PANS visar både studier och fallbeskrivningar att de förekommer, i en studie (Silverman et al, 2019) hade 37 % psykotiska symtom. Där framkom att hörsel och synhallucinationer var lika vanligt och att det inte fanns någon koppling till ålder, kön, eller hur lång tid som föregått behandling. De som har hallucinationer har dock som grupp allvarligare symtom, mer omfattande funktionsnedsättning och anhörigbördan är större. Studien visar också att för dem som har psykotiska symtom debuterar dessa inom det första året av sjukdomen. Det tyder på att de psykotiska symtomen verkligen hör till själva PANS-problematiken, menade Pollak.
Hallucinationer vid PANS tycks skilja sig från hallucinationer vid vanlig psykos, i det senare fallet är de oftare skämmande och hotfulla till sitt innehåll medan de vid PANS mer sällan är det. Vid PANS är inte heller tankestörningar och vanföreställningar så vanligt, medan man ofta ser sådana vid psykossjukdomar.
En studie har visat att det är nio gånger större risk att drabbas av schizofreni om man har haft Sydenhams korea (Wilcox & Nasrallah, 1988). Det är intressant, menade Pollak, därför att kopplingen mellan psykos och systemiska autoimmuna sjukdomar är stark och har påvisats många gånger i upprepade studier. Detta gäller även om man tittar på det som komorbiditet (samsjuklighet), det vill säga att man har både en autoimmun sjukdom och psykos samtidigt. Det gäller också om man tittar på det tidsmässigt – oavsett om psykosen kommer först och en autoimmun sjukdom kommer senare eller om det är tvärtom är sambandet starkt.
Det finns en mängd olika gener som kopplats till schizofreni men HLA-gruppen sticker ut som mycket starkt kopplad (se också Frankovichs föreläsning sidan xx). HLA-generna är avgörande för att hantera kroppens adaptiva immunrespons och HLA är också kopplad till väldigt många autoimmuna sjukdomar.
Problemet för psykiatrin, menade Pollak, är att trots att man har de här omfattande studierna som visar på kopplingen till autoimmunitet så säger det inget om hur psykiatern i mötet med en patient ska veta om autoimmunitet spelar en roll i just den här patientens sjukdom.
Anti-NMDA-receptorencefalit
Den amerikanska journalisten Susannah Cahalan som har skrivit en bok om när hon insjuknade i anti-NMDA-receptorencefalit (Cahalan, 2014) har gjort just denna autoimmuna encefalit känd, hon var en av de första att få diagnosen och är med behandling helt återställd idag.
Pollak berättade att anti-NMDA-receptorencefalit har en prodromal fas (en tidig fas där ospecifika symtom visar sig innan sjukdomen fullt bryter ut). Det startar ofta med influensaliknande symtom. Därefter kommer psykiska symtom, inklusive sömnstörning, rörelsestörningar, till exempel dyskinesi och katatoni. Med tiden tillkommer epileptiska anfall, autonom dysfunktion och slutligen koma.
Dyskinesi är ett samlingsbegrepp för rörelsestörningar som innebär ofrivilliga rörelser. Katatoni är ett tillstånd som karakteriseras av förändrad muskelspänning (stelhet) och störd motorik. Fientlighet, negativism och upprepande av ord eller rörelser eller mutism kan också förekomma. Mutism betyder att man slutat tala.
Autonom dysfunktion innebär bristande kontroll och samordning av det autonoma nervsystemet som reglerar exempelvis blodcirkulation, andning, svettkörtlar och pupiller. Kallas också dysautonomi.
Agitation betyder en stark oro som manifesterar sig med motorisk rastlöshet, och ibland också med häftiga kroppsrörelser. Ekolali innebär en tvångsmässig upprepning av det andra säger.
På grund av att de psykiska symtomen debuterar först, kommer 77% av patienterna att hänvisas till psykiatrisk vård. De psykiska symtom som kopplats till anti-NMDA-receptorencefalit är ångest, agitation, psykos (vanföreställningar, paranoia, hallucinationer), katatoni och ekololali.
Det förekommer att patienter med anti-NMDA-receptorencefalit aldrig får några epileptiska anfall, och det finns även ett antal som inte har några uppenbara neurologiska symtom alls, enbart psykiska symtom.
Pollak nämnde en studie där man undersökte samtliga publicerade fall av anti-NMDA-receptorencefalit och listat alla förekommande symtom. Man tittade sedan på hur dessa symtom förhöll sig vid jämförelse med DSM-diagnoser som exempelvis schizofreni eller diagnosen schizoaffektiv störning från ICD-10. Symtombilden vid anti-NMDA-receptorencefalit överlappade inte med någon annan diagnos helt och hållet, vilket skulle kunna vara glädjande menade Pollak – då är det ju lätt att skilja dem från andra patienter. Men det fungerar inte så i verkligheten, tillade han, för inte ens patienter med schizofreni uppvisar en symtombild som överensstämmer exakt med den i manualen. I praktiken varierar symtombilden mycket vilket gör att det är en utmaning att kunna skilja ut dessa patienter från andra.
DSM står för Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders och är en manual för psykiatrin. Den innehåller diagnoser för psykiska sjukdomstillstånd och störningar. Den ges ut av American Psychiatric Association (APA) och är brett använd över hela världen. ICD står för International Statistical Classification of Diseases and Related Health Problems och är Världshälsoorganisationens klassificeringssystem för olika diagnoser.
Pollak kopplade tillbaka till Susannah Cahalan som ställt frågan om hur många patienter som befinner sig på psykiatriska avdelningar och som idag får otillräcklig eller till och med felaktig behandling. Patienter som i själva verket skulle kunna behandlas framgångsrikt med immunterapi.
För att försöka svara på den frågan tog Pollak upp en studie (Zandi et al, 2011) där man undersökte en grupp psykiatriska öppenvårdspatienter som hade sin första episod av schizofreni. Man tog blodprov på 46 patienter och av dessa var tre patienter positiva för anti-NMDA-receptorencefalit och en var positiv för VGCK-antikroppar. En av patienterna med anti-NMDA-receptorencefalit fick behandling med plasmaferes följt av kortikosteroider och behövde då ingen vedertagen antipsykotisk behandling. Om man utgick från den kliniska bilden, alltså de symtom patienten hade, kunde man inte skilja de fyra som var positiva för autoantikroppar från de övriga patienterna.
Autoimmun encefalit med autoantikroppar riktade mot VGCK (Kaliumkanal-komplex) är en förhållandevis nyupptäckt autoimmun encefalit.
Aferes betyder betyder att ta bort/avskilja. Plasmaferes är den vanligaste sortens aferes och betyder att man avlägsnar plasma från blodet. Plasma är en del av blodet som består av vatten med lösta ämnen. I plasman kan olika sjukdomsframkallande ämnen finnas. Genom att ta bort plasman renas blodet från dessa. Den borttagna plasman ersätts med saltlösning och proteiner i form av dropp eller med plasma från blodgivare.
Pollak berättade att det också finns ett antal fallrapporter om att autoimma encefaliter kan se ut som exempelvis anorexi och som autistisk regression. Samtidigt visar en tysk studie (Dahm et al, 2014) att när man tog prov för alla tänkbara antikroppar som kopplats till autoimmuna encefaliter på över 4000 personer var det ingen skillnad mellan patienter med psykos, andra psykiatriska patienter eller friska kontroller vad gällde förekomsten av sådana antikroppar. Dessa forskares slutsats är att man måste ta med blod-hjärn-barriärens funktion i beräkningen här (se föreläsning med Agalliu, sidan xx). Om blod-hjärn-barriären fungerar som den ska så ställer dessa antikroppar inte till problem, men om barriärens funktion är störd kan de ta sig in till hjärnan.
Pollak har tillsammans med ett andra forskare från olika länder arbetat fram ett konsensusdokument med riktlinjer för autoimmun psykos (Pollak et al, 2019). Det är en ganska konservativ ”rödflagg-approach”, sade Pollak, som innebär att om patienten har någon av dessa röda flaggor så ska man gå vidare med djupgående undersökningar som exempelvis LP, EEG och MRI.
LP står för lumbalpunktion (kallas också ryggvätskeprov) och innebär att man tappar ut cerebrospinalvätska (CSV) den vätska som omger hjärnan. EEG (förkortning för elektroencefalografi) registrerar hjärnbarkens spontana elektriska aktivitet. MRI (förkortning för magnetisk resonanstomografi) kallas också magnetkamera, och är en medicinsk teknik som avbildar hjärnan (eller andra organ). MRI brukar föredras framför avbildande metoder som innebär strålning, vilket MRI inte gör.
De röda flaggorna är:
– Patienten har nyligen haft en tumör
– Rörelsestörning (dyskinesi/katatoni)
– En negativ reaktion på antipsykotika som ger misstanke om malignt neuroleptikasyndrom
– Allvarlig eller oproportionerlig kognitiv dysfunktion
– Sänkt medvetandenivå
– Epileptiska anfall (som inte förklaras av tidigare känd sjukdom)
– Påtaglig autonom dysfunktion
Malignt neuroleptikasyndrom är en allvarlig och ovanlig biverkan av neuroleptika (läkemedel mot psykos eller antipsykotiska läkemedel). Symtom är bland annat katatoni, muskelstelhet och feber.
I en studie (Scott et al, 2018) undersökte man 112 patienter i åldern 12–18 år som hade en första episod av psykos. Sex av dem hade anti-neuronala antikroppar, och av dessa var det fyra som hade anti-NMDA. När man sedan tittade på dessa patienters cerebrospinalvätska (CSV) hade två av dem mycket avvikande fynd, dessa två fick senare epileptiska anfall. De andra två fick inte några epileptiska anfall och symtommässigt såg de ut som andra psykospatienter. Alla fyra fick immunologisk behandling och behövde då ingen antipsykotisk medicin. Pollak påpekade här att trots att man ger immunologisk behandling vid autoimmun encefalit så finns det faktiskt idag inga randomiserade kontrollerade behandlingsstudier på det området.
Budskapet här är, menade Pollak, att om man inte aktivt letar efter dessa patienter kommer man inte heller att kunna identifiera dem. Att ta blodprov på alla patienter verkar dock inte vara en särskilt god idé eftersom studier visat att när man på det sättet screenat efter autoantikroppar har det bara i 3–6 % av fallen lett till att man ändrat den ursprungliga diagnosen.
Men ska man då göra LP på alla patienter? frågade sig Pollak. Han menade att det som talar för att göra det är att man kan hitta eventuella tillstånd som behöver annan behandling och att dessa patienter identifieras i högre utsträckning genom en LP- undersökning än med MRI. MRI görs ganska ofta men där hittar man bara 1–2 % av fallen. Det som talar emot att göra en LP på alla patienter är att själva provtagningen kan vara en obehaglig upplevelse och att det kan ge patienten falskt hopp om att det ska finnas en annan förklaring till symtomen än bara ”psykos”. Att LP ligger utanför psykiatrins expertis är också ett problem, men kanske borde psykiater lära sig detta igen och ”vara redo att smutsa ner händerna”, sade Pollak.
Infektioner vid psykiatriska tillstånd
Infektioner har kopplats till psykiatriska tillstånd i flera studier, exempelvis visar en studie att ju fler infektioner man haft desto mer ökar risken för psykos. Det finns också en tidsmässig koppling vilket innebär att det under första månaden efter en infektion är högre risk att drabbas. Flera olika typer av infektioner – till exempel herpesvirus, influensa och toxoplasma – har kunnat kopplas till tillstånd som schizofreni, bipolär sjukdom, OCD, och autism. Man vet inte idag om det är infektioner som utlöser autoimmuna encefaliter men en studie på möss har visat att de vid toxoplasma-infektion producerar anti-NMDA-antikroppar.
Toxoplasma är en parasit som kan smitta från katt till människa och som kopplats till flera olika psykiatriska tillstånd. Man räknar dock med att cirka 50% av befolkningen har haft toxoplasma-infektion och de flesta märker inte av det alls.
Pollak rapporterade avslutningsvis om ett fall där en patient fått NMDA-receptor autoimmunitet efter en herpes simplexencefalit (Blackman et al, 2018). Patienten behandlades först intravenöst med aciklovir (ett antiviralt läkemedel som ofta används vid munherpes) och blev återställd. En månad efter virusencefaliten insjuknade han i anti-NMDA-receptor-encefalit och behandlades igen med aciklovir med gott resultat.
NMDA-receptor autoimmunitet tycks alltså kunna vara en följdsjukdom på en virusencefalit och här kunde patienten tillfriskna helt utan immunologisk behandling. Det finns flera rapporter om att patienter efter en herpesencefalit tycks ha fått en immunrespons och utvecklat en anti-NMDA-receptor-encefalit. Det är också så att människor med herpesinfektioner är överrepresenterade bland patienter med autoimmuna encefaliter. Man känner ännu inte till hur mekanismerna ser ut men detta passar väl in i bilden med PANS, menade Pollak, där man också ofta ser en infektion som sedan tycks utlösa en immunrespons.
Referenser:
Al-Diwani A, et al. The psychopathology of NMDAR-antibody encephalitis in adults: a systematic review and phenotypic analysis of individual patient data. The Lancet, Volume 6, Issue 3, P235-246, March 01, 2019
https://www.thelancet..
Zandi MS et al. Disease-relevant autoantibodies in first episode schizophrenia. J Neurol. 2011 Apr;258(4):686-8
https://pubmed..
Silverman M, et al. Psychotic symptoms in youth with Pediatric Acute-onset Neuropsychiatric Syndrome (PANS) may reflect syndrome severity and heterogeneity. J Psychiatr Res. 2019 Mar;110:93-102.
https://pubmed..
Pollak TA, et al. Autoimmune psychosis: an international consensus on an approach to the diagnosis and management of psychosis of suspected autoimmune origin. Lancet Psychiatry. 2020 Jan;7(1):93-108.
https://pubmed..
Wilcox JA, Nasrallah H. Sydenham’s chorea and psychopathology. Neuropsychobiology. 1988;19(1):6-8.
https://pubmed..
Cahalan, S. Blackout : när min hjärna blev min fiende. Ponto Pocket 2014.
https://www.adlibris..
Dahm L, et al. Seroprevalence of autoantibodies against brain antigens in health and disease. Ann Neurol. 2014 Jul;76(1):82-94
https://pubmed..
Scott JG, et al. The prevalence and treatment outcomes of antineuronal antibody-positive patients admitted with first episode of psychosis. BJPsych Open. 2018;4(2):69–74.
https://www.ncbi..
Blackman G, et al. Letter to the Editor: NMDA receptor autoimmunity in mania following HSV encephalitis. Psychological Medicine. May 2018, pp. 1221-1223
https://www.cambridge..
Rapporten, sidan 35 – 38 Sane_konferens_rapporten