Erfarenheter av intravenös immunoglobulinbehandling för PANS/PANDAS från Göteborg
Sammanfattning av föreläsning som gavs under SANE Sweden 2019 PANS Conference
Anders Fasth är professor i pediatrisk immunologi vid Göteborgs universitet och har ett långvarigt intresse för immunbristtillstånd, autoimmuna och autoinflammatoriska tillstånd.
IVIG står för intravenöst immunoglobulin. Immunoglobulin är ett koncentrat av antikroppar från blodgivare. Antikroppar är proteiner som används av immunförsvaret för att upptäcka och identifiera främmande ämnen. De aktiverar sedan andra funktioner i immunförsvaret, till exempel komplementproteiner (se också Frankovichs föreläsning).
Idag har han ett samarbete med Barnneuropsykiatriska kliniken, BNK, och Gillbergcentrum i Göteborg kring IVIG-behandling av barn med PANS.
Varför IVIG?
Fasth inledde med att diskutera frågan ”Varför behandla med IVIG?”.
Trombocytopeni innebär att man har brist på trombocyter (blodplättar), ett tillstånd som ger ökad blödnings- benägenhet.
Aferes betyder att ta bort/avskilja. Plasmaferes är den vanligaste sortens aferes och betyder att man av- lägsnar plasma från blodet. Plasma är en del av blodet som består av vatten med lösta ämnen. I plasman kan olika sjukdomsframkallande ämnen finnas. Genom att ta bort plasman renas blodet från dessa. Den borttagna plasman ersätts med saltlösning och proteiner i form av dropp eller med plasma från blodgivare.
Rituximab är ursprungligen ett cancerläkemedel som blivit allt vanligare vid behandling av exempelvis MS och reumatoid artrit. Det är en antikropp som fram- ställts med genteknik och som kan avlägsna vissa im- munceller som orsakar autoimmunitet.
Tanken här är att PANS är en sjukdom där något gått snett i immunsystemet och immunoglobuliner har immunpåverkande egenskaper om de ges i hög dos. Man visade detta först för den sjukdom som heter immunologisk trombocytopeni, därefter har behandling med immunoglobuliner vidgats till att omfatta en rad neurologiska och autoimmuna sjukdomar. Det finns också andra sätt att påverka eller nedreglera immunförsvaret, exempelvis rituximab och plasmaferes.
Vad är det då som sker när man ger immunoglobuliner? Fasth förklarade att man kan föreställa sig den Y-formade antikroppen som en kräfta med två klor. Det är ”klorna” som griper tag i det främmande ämnet, medan ”svansen” är den som bestämmer vad som ska ske när ”fienden” är infångad, det kan vara exempelvis att aktivera andra delar av immunsystemet.
När man ger immunoglobuliner kan olika saker ske, det kan exempelvis vara att man blockerar svansens receptor och immunoglobulin kan också innehålla antikroppar mot antikroppar och på det sättet blockera vissa antikroppar. Det kan förhindra komplementaktivering, stoppa eller påverka cytokinrespons och påverka andra celler i immunsystemet. Immunoglobuliner kan alltså fungera på många olika sätt, och i grunden vet man inte exakt vad det är som gör att IVIG-behandling har effekt.
Komplementsystemet är en del av vårt medfödda im- munförsvar. Läs mer i Frankovichs föreläsning, sidan 8. Cytokiner är inflammatoriska proteiner som produceras av immunförsvaret.
Kawasakis sjukdom är en febersjukdom med inflam- mation i kroppens blodkärl som tros utlösas av infektion. Kawasakis sjukdom drabbar främst barn upp till sex år.
Den sjukdom där man hittills vet mest om detta är Kawasakis sjukdom, där det finns ett cytokinflöde som stoppar inom minuter när man ger IVIG.
För immunologiska neurologiska sjukdomar är det bara ett fåtal där man visat effekt av IVIG i randomiserade kontrollerade studier, exempelvis juvenil dermatomyosit och Guillain-Barrés syndrom, resten är i stort sett bara fallstudier. Fasth menade att när man tittar på de två randomiserade studier av IVIG-behandling med PANS som hittills finns och kritiserar dessa måste man samtidigt förstå att de är pionjärarbeten.
Dermatomyosit är en kronisk inflammatorisk muskel- sjukdom som förekommer hos både barn och vuxna, tillägget juvenil betecknar att den drabbar barn under 16 år.
Guillain-Barrés syndrom är en autoimmun sjuk- dom som ger förlamningar, oftast i armar och ben.
Studier av IVIG vid PANS
Den första studien publicerades 1999 (Perlmutter et al). 29 barn randomiserades till IVIG (9), plasmaferes (10) eller placebo (10) vid ett enstaka tillfälle. De var blindade för om de fick IVIG eller placebo men inte för plasmaferes. Fasth menade dock att det nog inte går att blinda för IVIG och placebo, eftersom IVIG ger biverkningar som illamående och huvud- värk och det känner föräldrar till. Det betyder att de lätt kan gissa om de fått den riktiga behandlingen eller placebo.
Barnen följdes upp vid en månad och vid tolv månader och man såg en signifikant förbättring på OCD-skalan för de som fått plasmaferes och IVIG i förhållande till utgångsläget.
Randomisera betyder i forskning att man har en slumpmässig uppdelning i två eller flera grupper, till exempel uppdelning av försökspersoner i testgrupp och en kontrollgrupp. Kontrollerad betyder alltså att det finns en kontrollgrupp som man jämför med. En blindad studie betyder att deltagarna inte vet om de får exempelvis behandling eller placebo, en dubbelblindad studie betyder att inte heller forskarna vet vem som får vilken behandling. Placebo betyder att man får ett overksamt preparat. En randomiserad, kontrollerad dubbelblindad studie anses ha högst vetenskapligt värde, men sådana är inte alltid möjliga att genomföra.
Man såg ingen förändring för kontrollgruppen. Dock gjorde man så att de barn som fick nya skov fick upprepad behandling – det var tre av de 19 som fick ytterligare behandling. Det innebär att det inte helt och hållet var en uppföljning av den naturliga processen efter en IVIG, menade Fasth.
I en annan studie som publicerades 2016 (Williams et al) randomiserades barn till IVIG eller placebo-infusion, de som inte svarade på behandling erbjöds en andra infusion med immunoglobulin sex veckor senare. Uppföljning gjordes vid sex veckor, 12 veckor och 24 veckor. Resultatet var att man vid sex veckor inte kunde se någon statistiskt signifikant skillnad mellan gruppen som fått immunoglobulin och gruppen som fått placebo. Fasth ansåg att man inte kan dra några slutsatser av denna studie eftersom man endast gav en dos.
I en retrospektiv enkätundersökning ingick närmare 700 patienter, både barn och vuxna (Calaprice et al, 2018). 191 rapporterade resultat av IVIG och 49% av dessa sade att IVIG varit mycket effektivt. Fasth kommenterade här att dessa data bara kan säga att IVIG används för att behandla PANS, det kan inte säga något om hur effektivt det är.
Den senaste studien är en öppen studie som publicerades på en konferens (European Society for Immunodeficiencies, ESID), där ingick 21 patienter vid tre olika kliniker. Patienterna var barn med PANS-diagnos i åldrarna 4–16 år. Man gav en serie IVIG-behandlingar var tredje vecka (1g/kg) under sex månader. Man gjorde därefter en omfattande uppföljning med många olika skalor. Resultatet var att alla patienter hade en statistiskt signifikant förbättring på alla områden som mättes och slutsatsen var att patienter med PANS kan ha nytta av en serie med sex IVIG-behandlingar.
Erfarenheter från Göteborg
Fasth berättade sedan om den erfarenhet de har av IVIG-behandling för patienter med PANS i Göteborg. Av totalt 23 patienter som diagnostiserats med PANS har åtta patienter behandlats med IVIG 2 g/ kg var fjärde vecka under sex månader, några patienter har fått ytterligare behandling på grund av att behandlingseffekten inte hållit i sig.
CGI-S står för The Clinical Global Impression – Severity scale och mäter global grad av sjukdom och förändring över tid.
Resultaten för de första 12 månaderna är väldigt lika dem i den nyss nämnda öppna studien. De har sett en snabb förbättring under de första tre månaderna, både på PANS-skalan och på skalan CGI-S.
Före behandlingen gick ingen av de åtta i skolan, en av dem var sporadiskt där. Efter behandlingen gick fem i skolan på deltid och tre kunde gå i skolan på heltid. Två barn fick full remission (det vill säga att symtomen upphört) efter bara en infusion och de fick då bara denna enda behandling. Vid uppföljning efter ett år kvarstår detta resultat. Två barn behandlades sex respektive sju månader och har sedan dess haft remission sedan flera månader.
De andra fyra behandlades längre perioder efter- som symtom återkom vid olika tidpunkter. För en av dessa upphörde IVIG att ge effekt efter 1,5 år och behandlingen avslutades därmed. För en kunde behandlingstillfällena glesas ut och med tiden upp- höra. Två barn återfår symtom efter 1–3 månader och dessa får fortsatt behandling.
Fasth sammanfattade deras erfarenhet med att det är få patienter som får IVIG och det ska vara så, eftersom det är tredje linjens behandling, efter cox-hämmare (NSAID), antibiotika och möjligen steroider. De ser ett dramatiskt svar på IVIG hos vissa patienter med PANS, men om det verkligen beror på behandlingen eller har med PANS skovvisa förlopp att göra går inte säkert att säga eftersom det är så få patienter. Deras resultat ligger i varje fall i linje med den öppna studien och med publicerade fallrapporter, och detta är det vi kan säga hittills, menade Fasth.
Har IVIG effekt vid PANS?
Frågan om huruvida IVIG har effekt vid PANS är på det strikt vetenskapliga planet fortfarande olöst. De två randomiserade studierna har flera brister och pekar åt olika håll. Den nya öppna studien, liksom fallrapporter och den erfarenhet man har i Göteborg pekar mot att det kan vara framgångsrikt.
Det behövs dock nya studier och, poängterade Fasth, det behövs också nya behandlingsmetoder. Detta av två skäl – dels råder det global brist på immunoglobulin, dels är det en dyr behandling. Vid 2g per kilo kostar sex månaders behandling för en patient som väger 50 kg 350.000 kronor. Men en individ som kan gå i skolan och sedan arbetar och betalar skatt, betalar igen detta snabbt till samhället – man måste ha en global överblick över vad behandlingen kan ge, inte bara vad den kostar just nu. Och kan en dyr behandling rädda de här barnen säger både jag som läkare och ni som är föräldrar att det självklart är värt det, sade Fasth.
Frågeställningar framåt
Fasth tog upp olika frågor att överväga i framtida forskning, bland annat angående vilka patienter som ska inkluderas och när i sjukdomsprocessen det ska ske. Här menade han att det vid neurologiska sjukdomar finns mycket som talar för att det finns ett ”fönster” som betyder att man ska behandla tidigt och aggressivt. Det är möjligt att om man uppnår remission inom ett par månader så skulle man kunna avsluta immunoglobulin och därefter använda mindre kostsamma behandlingar. Detta måste övervägas. Doseringen är en annan fråga – ska det vara 0,8 gram, 1 g eller 2 g per kilo? Det vet man inte. Fasth påpekade också att halveringstiden för immunoglobulin är tre veckor, vilket kan innebära att det skulle vara mer logiskt att ge behandlingen var tredje vecka – kanske skulle det betyda att man kunde avsluta IVIG tidigare och därmed faktiskt spara pengar?
Om det ska ges över en eller två dagar är också en fråga, då man exempelvis vet att vid Kawasakis sjukdom är det mer effektivt att ge det under endast en dag. Det man inte vet är om det vid PANS är den höga peaken som man uppnår vid en viss serumnivå eller om det är stabiliteten som har effekt. Man vet dock att detta skiljer sig åt för olika autoimmuna tillstånd.
Ytterligare en fråga är om det måste vara intravenöst immunoglobulin eller om subkutant kan fungera lika bra.
Subkutan injektion innebär att det sprutas in i underhudsfettet.
Man kan dock inte ge så höga doser som 2 gram/kg subkutant men det finns metoder som gör att man kan ge doser även subkutant, och då skulle man få en peak, om än inte lika hög som vid intravenösa immunoglobuliner.
Fasth avslutade med att tacka patienter och föräldrar och säga att de varit hans inspiration och viktigaste lärare genom åren.
Referenser:
Perlmutter SJ, et al.Therapeutic plasma exchange and intravenous immunoglobulin for obsessive-compulsive disorder and tic disorders in childhood. Lancet. 1999 Oct 2;354(9185):1153-8.
https://pubmed..
Williams KA, et al. Randomized, Controlled Trial of Intravenous Immunoglobulin for Pediatric Autoimmune Neuropsychiatric Disorders Associated with Streptococcal Infections. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2016 Oct;55(10):860-867.
https://pubmed..
Calaprice D, et al.Treatment of Pediatric Acute-Onset Neuropsychiatric Disorder in a Large Survey Population. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2018;28(2):92–103.
https://pubmed..
Rapporten, sidan 44 – 47 Sane_konferens_rapporten
THE GOTHENBURG EXPERIENCE OF INTRAVENOUS IMMUNOGLOBULIN TREATMENT FOR PANDAS/PANS
Anders Fasth, MD, Professor in Immunology, Department of Pediatrics at Institute of Clinical Sciences, University of Gothenburg, Sweden.
Moderator: Nedjma Chaouche