Paneldiskussion

Sammanfattning av avslutande paneldiskussion under SANE Sweden 2019 PANS Conference

Vid konferensens avslutande hölls en paneldiskussion, där vissa frågor kunde diskuteras. I panelen deltog Jennifer Frankovich, Kiki Chang, Susanne Bejerot, Richard Frye, Anders Fasth, Tom Pollak och Dritan Agalliu. De övriga föreläsarna hade också möjlighet att delta i samtalet.

I första frågan om vad de tar med sig från eller lärt sig av konferensen framkom att flera hade fått ny kunskap och nya tankar om både forskning och klinisk verksamhet. Några av föreläsarna hade under konferensen skapat kontakter för samarbete kring forskning.

Vilken terminologi ska vi använda?

Frågan här handlade om att det finns många olika begrepp, som exempelvis autoimmun encefalit och encefalopati som används ibland. Vad är egentligen mest korrekt att använda i nuläget? Frye menade att PANS är en beskrivande diagnos medan autoimmun encefalit är något mer specifikt och att även om flera av dem som arbetar med PANS tror att det är en autoimmun encefalit, måste vi lista ut om de verkligen helt överlappar och här behöver vi mer forskning. Susanne Bejerot ansåg att problemet med diagnosen PANS är P:et som står för ”pediatric” eftersom vissa insjuknar senare än i barndomen. Kanske skulle vi behöva en bredare term och sedan definiera om det är debut i barndomen eller senare, föreslog hon.

Frankovich sade att som reumatolog gillar hon inte att använda termen autoimmun innan det är bevisat att det är det. Hon menade att för flera av hennes patienter med PANS är det i varje fall inte autoimmunt till en början eftersom de kan bli helt bra med en antibiotikabehandling – det är inte typiskt för autoimmunitet. Hon vill hellre kalla det en autoinflammatorisk sjukdom. ”Jag tror vi behöver vara lite mer generella och säga att detta är någon sorts inflammatorisk sjukdom i hjärnan och utifrån det dela in det i undergrupper”, sade Frankovich och menade att en undergrupp tycks ha en reaktion i det medfödda immunsystemet medan det hos en annan grupp är mer av en autoimmun reaktion. Det finns sjukdomar som SLE (se sidan 8) där det faktiskt är både-och, påpekade hon, och ibland krävs det att det medfödda immunsystemet utsätts för många ”attacker” för att det sedan ska utvecklas till en autoimmun reaktion. Frankovich tillade att det också kan komma att visa sig ha betydelse vilket område i hjärnan det handlar om hos patienten, där uppenbarligen många tycks ha en dysfunktion i basala ganglierna men hos vissa tycks problemen gå bortom basala ganglierna.

Agalliu höll inte med helt och hållet. Han menade att vi visserligen inte kan säga att det är autoimmunt innan det är bevisat, så det är bra att vi håller oss till att säga att det är autoinflammatoriskt. Men ur ett biologiskt perspektiv måste vi erkänna att det finns flera likheter mellan autoimmuna encefaliter och dessa autoinflammatoriska sjukdomar. Skälet till det är i grunden att det ändå handlar om antikroppar som attackerar centrala nervsystemet. I biologin behöver man tänka på den basala grundläggande patologin och PANS blir då ett för smalt koncept.

Pollak ansåg också att encefalit är för specifikt, och inte minst därför att den grupp som använder begreppet encefalit för just autoimmuna encefaliter inte skulle gilla det, och det är onödigt att stöta sig med dem. Han menade att det i nuläget nog är bra att hålla sig till ett begrepp som exempelvis immunpsykiatrisk sjukdom, och inte säga något om etiologin innan man vet mer. Fasth påpekade att för bara 20 år sen visste man inte ens att autoinflammatorisk sjukdom existerade, men att sedan dess har man upptäckt 30–50 nya sådana sjukdomar. Det finns alltså mycket kvar att upptäcka här och det bästa är att ha en paraplyterm i nuläget.

Antibiotikabehandling

Frågan här handlade om huruvida profylaktisk antibiotika har en roll i behandlingen av PANS och om man, när man avslutar en antibiotikabehandling, då ska trappa ned eller sätta ut det tvärt? Frankovich svarade att frågan om antibiotikans roll i behandlingen är svår och att de ofta på hennes klinik diskuterar det. När de startade PANS-kliniken vid Stanford var hon mycket tveksam till att använda antibiotika. Inom reumatologin har man hundratals inflammatoriska sjukdomar och även om man tror att många av dem triggas av infektioner, jagar man inte infektioner där. Man utgår ifrån att infektionen var det som satte igång det hela men att nu får man hantera de inflammatoriska konsekvenserna.

Inom reumatologin, med kanske ett eller två undantag, sade Frankovich, fokuserar man alltid på inflammation. Men när hon startade PANS-kliniken blev hon förvånad över hur många barn som blir helt bra efter en kur med antibiotika. Hon blev tvungen att tänka om kring det här paradigmet som man har inom reumatologin – och landade i att man får gå tillbaka till akut reumatisk feber för att förstå detta. Reumatisk feber är en inflammatorisk sjukdom där man kan förebygga skov med antibiotika. Hon berättade vidare att i deras kliniska verksamhet arbetar de uttalat med att söka tecken på reumatisk feber genom att göra en mängd undersökningar (se sidan 9–11). De barn där det finns en stark misstanke om reumatisk feber/Sydenhams korea – även om det kan vara svårt att bevisa – står på penicillin enligt rekommendationer för reumatisk feber. De har lärt sig att om de inte gör så får barnen ett nytt skov med nästa streptokockinfektion.

En annan undergrupp av deras patienter som primärt tycks ha en progressiv sjukdom men som verkar vara mer autoimmun, använder de normalt inte antibiotika för, om det inte finns några tecken på Sydenhams korea eller reumatisk feber. När det gäller hur länge barnet ska stå på antibiotika sade Frankovich att om det är ett svårt fall och tydligt kan kopplas till Sydenhams korea eller reumatisk feber, då säger de till familjen att de ska räkna med penicillin hela livet. Är det inte ett så allvarligt fall men kopplat till Sydenhams korea eller reumatisk feber, då förskriver de penicillin under två år, i enlighet med riktlinjerna för streptokockartrit, och många av de här barnen har samma typ av artrit (se sidan 11).

Angående utsättningen sade Frankovich att de aldrig sätter ut antibiotika långsamt men att de följer barnet noga vid utsättning och om det kommer ett nytt skov så utvärderar de igen.

Ubhi påpekade att antibiotika också har både antiinflammatorisk och psykoaktiv påverkan. Dessutom kan man behöva väga in att vissa länder har tydliga sjukdomssäsonger, och ibland kan man vilja skydda barn från infektioner under en sådan period. I praktiken blir det alltid en individuell bedömning om man ska ge antibiotika eller inte.

Chang instämde och påpekade att just substanserna azitromycin, amoxicillin med klavulansyra och klindamycin också har en antiinflammatorisk effekt och det är väl belagt i forskning. Han tillade att han ofta sett att hans patienter med PANS som inte har tecken på infektion väldigt snabbt får ett skov om de sätter ut antibiotikan – men beror det då på att de på något sätt fått en ny infektion eller på att infektionen fanns där hela tiden och nu blossar upp igen, eller är det den antiinflammatoriska effekten som håller symtomen under kontroll? Vi vet helt enkelt inte orsaken till att vissa patienter som inte har tecken på Sydenhams korea eller reumatisk feber blir symtomfria på långtidsantibiotika men får tillbaka symtomen när man sätter ut den.

Blod-hjärnbarriärens genomsläpplighet

Här var frågan om vad som kan påverka blod-hjärnbarriärens genomsläpplighet. Det finns flera sätt som ämnen kan ta sig igenom blod-hjärnbarriären på, sade Pollak, och en svårighet här är att det inte är lätt att göra studier på människor, så vi kan bara utgå från vad vi lärt av djurstudier. Idag finns det markörer som används (exempelvis albuminkvot som kan tyda på blod-hjärnbarriärskada) men markörerna är inte särskilt precisa. Kanske kommer det bättre verktyg, till exempel nya avbildningstekniker i framtiden, som kan göra det till ett intressant verktyg men i nuläget finns det ingen klinisk nytta på det här området.

Agalliu förklarade att eftersom blod-hjärnbarriären har två olika strukturer kan det vara så att olika inflammatoriska molekyler påverkar dessa två strukturer väldigt olika. En viktig sak när man tänker på det grundläggande biologiska problemet vid PANS och på den stora variation av symtom som man ser, är att det kommer nu i forskningen alltfler tecken på att blod-hjärnbarriären inte är likadan i hela hjärnan. Den vara olika i skilda områden i hjärnan, exempelvis ser den annorlunda ut i cortex, i basala ganglierna och i amygdala. Det kan då vara så, sade Agalliu, att det breda spektrum av cytokiner som vi finner i blodet hos dessa patienter påverkar genomsläppligheten i blod-hjärnbarriären i olika regioner på väldigt olika sätt. Exempelvis kommer en patient som har stor påverkan på amygdala naturligtvis att ha mycket ångest, jämfört med om hypotalamus är påverkat då patienten kan få en ätstörning.

Symtomdebut och diagnoskriterier

Denna fråga handlade om hur man ska se på kriteriet med den plötsliga symtomdebuten, är det alltid så plötsligt? Bejerot svarade att när de gjorde intervjuerna för sin studie (se Hesselmarks föreläsning, sidan 28) framkom det att många av barnen haft något eller några mindre symtom tidigare. Det kan exempelvis ha varit en episod med OCD flera år tidigare som sedan gått över av sig själv. Flera år senare kom den plötsliga PANS-debuten. När ska man då egentligen säga att debuten skedde? Det är också svårt att definiera ”plötslig” – är det en dag eller kanske en vecka? Även en månad skulle kunna betraktas som rätt plötslig, menade Bejerot och tillade att hon aldrig tidigare skulle ha trott att ett självskadande beteende kunde vara en inflammatorisk sjukdom, men att hon nu sett en svårt självskadande patient som har svarat fantastiskt bra på IVIG-behandling.

Chang sade att vi idag nog kan konstatera att det inte handlar om att symtomen debuterar inom 48 eller 72 timmar som kriterierna anger, men att det här sättet att definiera får ses som en början. Man måste ta små steg framåt, det är dock viktigt att vara noga med att man inte stannar på de där små stegen. Vi måste komma ihåg att alla kriterier och riktlinjer är konstruerade. Förhoppningsvis kan man finna biologiska markörer i framtiden, då behöver vi inte fastna i en symtombild.

Sydenhams korea

Här var frågan om det går att säkert skilja mellan PANS och Sydenhams korea och när man egentligen ska ställa den diagnosen istället för PANS. Frankovich var här mycket tydlig med att om det finns tecken på Sydenhams korea bör det diagnostiseras som Sydenhams korea. Det är dock ändå något oklart hur omfattande tecken det måste vara, om det bara finns exempelvis ” milkmaids grip” (se sidan 9) som enda tecken på korea är det inte uppenbart. Hon menade dock att om man hittar ett tydligt tecken på Sydenhams korea, exempelvis att familjehistorien stödjer det och att patienten har migrerande artrit (se sidan 10) eller de särskilda utslagen som erythema marginatum (se sidan 10) eller subkutana noduler (se sidan 10) så ska det diagnostiseras som Sydenhams korea.

Intravenösa immunoglobuliner

Här var frågan hur länge man ska ge IVIG och med vilket intervall. Fasth svarade att om man gör en studie kan man inte individualisera, då behöver man ha en dos för alla för att se hur gruppen svarar – i studier tittar man på resultat för gruppen inte för individen.

I behandling däremot måste den individuella läkaren dra en egen slutsats om vilken dos och vilket intervall man ska ge den individuella patienten. Längden på behandlingen menade Fasth bör vara sex månader utifrån den erfarenhet som hittills finns. Men självklart behöver man också ha ett erbjudande om fortsatt behandling för de patienter som behöver det. Detta både av etiska skäl men också för att vi kan lära oss av det.

Frye invände att det definitivt går att göra en studie där man anpassar dosen, det finns exempelvis studiedesigner där man anpassar dosen utifrån biverkningar, men tillade att sådana studier givetvis är svårare att tolka.

Påverkan på begåvning/IQ

Den här frågan handlade om att det finns patienter som tycks få påverkan på den allmänna begåvningen efter PANS. Vad kan det bero på och kan det vara reversibelt? Bejerot svarade att man vet att exempelvis vid anti-NMDA-receptorencefalit så har vissa sekvele och att man nog inte vet i dagsläget om det är reversibelt.

Chang sade att hos barn är hjärnan i utveckling och det finns mycket plasticitet, därför kan det nog komma att gå tillbaka. Men det är viktigt att man kommer igång tidigt med behandling, då kan man lägga grunden för en hälsosammare utveckling.

Frye påpekade att man ska vara försiktig med hur man tolkar exempelvis begåvningstest för barn med PANS eftersom faktorer som uppmärksamhet och fatigue kan påverka resultatet. Newby som är arbetsterapeut berättade att i hennes verksamhet ser de barn med PANS som tappar kognitiv förmåga under skov men de återfår det mesta efter skoven. Det de inte tycks återfå på riktigt samma nivå som tidigare är processhastighet och visuospatiala färdigheter.

Partinen menade att det finns inga tecken på att PANS är neurodegenerativt och i och med att diagnosen är relativt ny kan vi inte riktigt ha svar på den frågan förrän om kanske 20 år.

Agalliu påpekade att frågan dock är viktig, vad händer om man inte alls behandlar PANS eller inte behandlar det adekvat – hur stora skador uppstår? Han sade att det givetvis inte går att överföra till människor rakt av men i deras djurmodeller av PANS där de ju sett att det finns T-celler i hjärnan (se sidan 21) har de också låtit ett antal av djuren vara och kontrollerat hjärnan efter 45 dagar. T-cellerna är då kvar i hjärnan och är redo att agera igen vid en ny infektion.

Biverkningar  och  risker  med  behandlingar

Här handlade frågan om vilka risker och biverkningar det finns med olika behandlingar, och en specifik fråga gällde hur länge de på Stanfordkliniken behandlar med NSAID. Fasth svarade att med immunoglobuliner så handlar biverkningarna främst om de omedelbara som uppstår i samband med infusionen. Eftersom det är en blodprodukt så är säkerheten viktig, men den är säker med den tillverkningsprocess man har idag, menade han. På 30 år har det inte upptäckts någon smitta med immunoglobuliner. Rituximab gör slut på B-cellerna, de celler som producerar antikroppar, vilket gör att det finns en liten risk att man med upprepade rituximab-behandlingar aldrig får tillbaka sina B-celler.

När det gäller NSAID sade Frankovich att det finns risk för blödningar och att man därför måste övervaka patienten noga, särskilt om de samtidigt står på SSRI-preparat. Inom reumatologin använder man NSAID ofta för barn och har få biverkningar, men hos barn med PANS ser de oftare negativa reaktioner på NSAID. Därför övervakar de noga tecken på magsmärtor, tecken på gastrit och tar blodprover ofta, ibland var sjätte vecka. När det gäller behandlingens längd sade Frankovich att de barn som svarar på NSAID ofta gör det snabbt och att de får fortsätta ta dem 2–6 veckor beroende på hur snabbt symtomen försvinner. Fasth fyllde i att det finns en frågeställning om NSAID kan påverka kardiovaskulära sjukdomar senare i livet och att vi bör ha detta i åtanke.

Genetik

Här var frågan om vi vet något om genetiken, om man ser familjer som har flera barn med PANS och om syskon bör behandlas snabbare om man ser tecken? Frankovich svarade att inom reumatologin finns det ett antal sjukdomar som är genetiska och ärftliga, men att PANS är det mest dramatiska exempel på sjukdomar som kan drabba syskon som hon sett i sitt yrkesliv.

Det är svårt att veta om det beror på en genetisk risk eller på epidemiologin, det vill säga att det kan vara en viss infektion som också smittar syskon. Hon sade att detta är så påtagligt – att det ofta är mer än ett barn i familjen som är sjukt – att de numera arbetar väldigt familjebaserat, både i utredning och uppföljning. Och om ett syskon visar tecken på PANS försöker de behandla omedelbart.

 

Rapporten, sidan 54 – 57 Sane_konferens_rapporten

PANEL DISCUSSION

Panel Members (from left to right):
Dritan Agalliu, PhD, Assistant Professor, Departments of Neurology, Pathology and Cell Biology, Pharmacology, Columbia University Irving Medical Center, USA.

Tom Pollak, PhD MRCPsych, Clinical Lecturer and general adult psychiatrist, Department of Psychosis Studies, Institute of Psychiatry, Psychology and Neuroscience, King’s College London, United Kingdom.

Jennifer Frankovich, MD, MS, Pediatric Rheumatologist, Clinical Associate Professor Lucile Packard Children’s Hospital Stanford, Director of PANS Program, Stanford Children’s Health, USA.

Susanne Bejerot, MD, PhD, Professor of Psychiatry, Örebro University, Sweden.

Richard Frye, MD, Child Neurologist, Professor at Phoenix Children’s Hospital; Chief, Neurodevelopmental Disorders; Director, Autism Program Barrow Neurological Institute, USA

Anders Fasth, MD, Professor in Immunology, Department of Pediatrics at Institute of Clinical Sciences, University of Gothenburg, Sweden.

Kiki Chang, MD, Child, Adolescent, and Adult Psychiatrist; Former Professor of Psychiatry, Stanford School of Medicine; Co-Founder Stanford PANS Clinic, USA.

Moderators: Nedjma Chaouche & Gunilla Gerland