Autoimmun encefalit vid autism: Koppling till PANS och PANDAS[AF1] [GG2]
Sammanfattning av föreläsning som gavs under SANE Sweden 2019 PANS Conference
Richard Frye är barnneurolog och professor i neurologi vid Phoenix Children’s Hospital. Frye inledde med att konstatera att det på senare år kommit alltmer forskningsresultat som tyder på att immunsystemet är inblandat vid autism.
Stöd för inblandning av immunsystemet vid autism
Det började med att man noterade att det var vanligt att patienter med autism hade autoimmuna sjukdomar i familjen, särskilt sköldkörtelsjukdom, reumatoid artrit, psoriasis och ulcerös kolit, konstaterade Frye. 2005 publicerades en studie (Vargas et al, 2005) som undersökte neuroinflammation i hjärnan hos personer med autism. Det man gjorde var att obducera avlidna personer med autism och jämföra deras hjärnor med hjärnor hos personer som hade samma dödsorsaker men som inte hade autism.
Här visade Frye en bild från studien (bilden kan ses i den filmade föreläsningen, sane.nu eller i artikeln, se referenser) där man kan se hur lillhjärnan (cerebellum) ser ut hos normala kontroller jämfört med den från avlidna personerna med autism där man ser förtvining och förlust av vissa typer av celler. De fann också tecken på neuroinflammation i hela cerebellum.
I studien tittade man också på cytokiner i hjärnvävnaden och fann förhöjda nivåer av vissa cytokiner.
Cytokiner är en grupp proteiner som kan reglera immunologiska och inflammatoriska förlopp och som i första hand produceras av immunsystemets olika celler.
Man undersökte också en grupp levande individer med autism genom att titta på cerebrospinalvätskan (CSV) (vätskan som omger hjärnan och ryggmärgen). Där fann man förhöjda halter av flera cytokiner vilket tyder på att det fanns immunaktivering i hjärnan. När de sedan tittade på vilka cytokiner det var fann man att det var samma som de sett var förhöjda i hjärnvävnaden hos de avlidna personerna. Detta kunde bekräfta att det de funnit vid obduktioner var något som pågår även hos individer med autism som är i livet.
Antikroppar
Vid autism har man funnit antikroppar mot nästan alla proteiner i hjärnan i olika studier. Frye gjorde en kort genomgång av studier som påvisat olika antikroppar vid autism och tog sedan upp att man i studier också har funnit att det finns autoantikroppar hos modern som passerar moderkakan och binder till fostrets hjärna och stör utvecklingen (Braunschweig et al, 2013).
Antikroppar (kallas också immunglobuliner) är proteiner som produceras av immunsystemet för att upptäcka och identifiera främmande ämnen. Autoantikroppar är antikroppar som kroppen bildat mot sina egna vävnader eller system. Det är autoantikroppar som attackerar den egna vävnaden vid en autoimmun sjukdom.
Folat och folsyra är olika former av samma B-vitamin. Folat finns naturligt i mat medan folsyra är ett konstgjort framställt folat som används vid berikning och i kosttillskott. Metabolism betyder ämnesomsättning – den process där näringsämnen och tas upp, omvandlas och bryts ner i kroppen.
Immunavvikelser som stör folatmetabolism vid autism
Ett område som Fryes forskargrupp haft stora framgångar med är att titta på immunavvikelser hos individer med autism som har en störd folatmetabolism.
2005 kom den första artikeln som beskrev ett nytt syndrom: Cerebral folatbrist (CFD). Man fann att vid detta syndrom hade dessa barn före ett års ålder en utvecklingsneurologisk tillbakagång med flera olika symtom. Om tillståndet inte behandlas kan det också leda till syn- och hörselskador. Man hade nu förstått varför barnen hade dessa symtom – det berodde på att folat kunde inte transporteras in i nervsystemet och identifiera att det handlade autoantikroppar som band till folatreceptor-alfa (FR-alfa).
Eftersom hjärnans kärlsystem är skilt från det i resten av kroppen behöver vi transportsystem som kan föra in de ämnen som behövs, förklarade Frye. Den amerikanska forskargruppen fann två typer av autoantikroppar mot FR-alfa som skapade problem. Kroppen har dock ett back-up system för folat. Problemet är att det man måste ha en särskild sorts folat för att den ska transporteras med det systemet. Det måste alltså vara folat i en särskild form om man ska få folat igenom till nervsystemet hos någon som har dessa antikroppar.
Frye och hans kollegor insåg att[AF3] man i tidigare rapporter[AF4] bara förbigående nämt att flera av de här barnen hade autism. Det ledde till att Fryes team frågade sig om det kunde finnas barn i deras kliniska verksamhet som hade dessa antikroppar, ett tillstånd som kunde behandlas. De tog prover på 93 patienter som kom till deras specialistklinik för autism och fann att mer än hälften testade positivt för antikropparna.
Dessa erbjöds då att pröva behandling med folinsyra och följdes sedan upp efter fyra månader. Man skattade då om de förbättrats eller försämrats på några av de nio karakteristiska symtomen vid autism. De fann att jämfört med en kontrollgrupp hade de som fått behandlingen en signifikant förbättring på områdena språkförståelse, expressivt språk, verbal kommunikation, stereotypa beteenden och uppmärksamhet.
Folinsyra är en typ av folat (vitamin B9). Folater är en generell typ av vitamin som behövs för många basala system i kroppen. Folsyra är en syntetisk typ av folat, som man använder som till exempel kosttillskott under graviditet och som finns i hälsokosten. Den folinsyra man använder här är en naturlig folinsyra som mer liknar naturliga folater som finns i maten och som kan transporteras till hjärnan på ett annat sätt än det som blockeras av antikropparna hos de här barnen.
Frye och hans kollegor gick sedan vidare och gjorde en randomiserad placebokontrollerad studie (Frye et al, 2018) för att se om behandling skulle förbättra språket för patienter med autism. De som fick behandling fick en signifikant förbättring av språket, jämfört med placebogruppen. I efterhand undersökte man sedan om förekomst av autoantikroppar som stör transporten av folin kunde förutspå behandlingsresultat och fann att de som svarat på behandlingen också var de som hade antikropparna.
Frye berättade att en teori om varför vissa har dessa antikroppar är att konsumtion av mjölkprodukter skulle kunna vara en bidragande orsak till detta. Teorin bygger på iakttagelsen att halterna av de här antikropparna minskar hos de patienter som ställs på en mjölkproteinfri diet. Man tänker sig då att eftersom komjölk (liksom bröstmjölk från människan) har folinreceptorer i sitt protein så kanske tarmen reagerar på dessa och producerar antikroppar som sedan korsreagerar med den egna kroppens folinreceptorer. Frye påpekade dock att denna teori inte är helgjuten eftersom det finns ett antal barn som har dessa antikroppar trots att de står på mjölkproteinfri diet.
IVIG-behandling för barn med autism och autoimmun encefalopati
Frye gick sedan över till att berätta om sin studie av IVIG-behandling för barn med autism som bedömdes ha autoimmun encefalopati (Connery et al, 2018).
Encefalit betyder inflammation i hjärnan, det säger alltså något om etiologin (orsaken), begreppet encefalopati betyder däremot helt enkelt bara hjärnsjukdom.
IVIG står för intravenöst immunoglobulin. Immunoglobulin är ett koncentrat av antikroppar från blodgivare.
Han berättade att vissa barn med autism på kliniken inte svarar på beteendeterapi eller andra typer av interventioner för autism och att de då ställt sig frågan är det något annat de behöver rikta in sig på. Kan det vara så det vara att en del av dessa barn har någon form av autoimmun encefalopati? Det skulle kunna vara så eftersom man vet att autoantikroppar är vanliga vid autism, menade Frye.
Frye och hans kollegor identifierade 82 patienter som de ansåg borde undersökas för autoimmun encefalopati, av dessa bedömdes 49 vara positiva. Den bedömningen gjordes på olika grunder. Det kunde till exempel vara olika typer av immunologiska avvikelser, positivt provsvar på Cunninghampanelen, och epilepsi som inte svarar på behandling. Det blev slutligen 31 patienter som fick IVIG genom kliniken. De startade med att ge patienterna 2 gram immunoglobulin per kilo under två dagar en gång i månaden. Frye påpekar att dosen därefter behövde justeras och individualiseras.
Resultat
Språk och kommunikation förbättrades för 58% av patienterna och avvikande beteende för 35%. Repetitivt beteende, skolprestationer och social interaktion – alla dessa tre förbättrades för 23% vardera. Tics, motoriska symtom och kategorin ”annat” – dessa tre förbättrades för 16% vardera, epileptiska anfall förbättrades för 10%. 10% fick ingen förbättring alls. För de flesta barn förbättrades minst två av dessa symtomområden.
I utvärderingen använde man standardiserade och validerade skattningsskalor som Aberrant Behavior Checklist (ABC) och Social Responsivness Scale (SRS). På SRS visade det sig, när man jämförde resultaten före och efter IVIG, att barnen hade förbättringar på främst området kognition och den totala poängen på skalorna förbättrades. På ABC förbättrades alla områden utom stereotypa beteenden. Den individuella variationen var dock stor.
När det gäller hur snabbt patienterna svarade på behandlingen fanns det stor variation, vissa svarade mycket snabbt, andra hade en långsam förbättring.
I utvärderingen använde de också det prov som kallas Cunninghampanelen och här nämnde Frye en artikel som då ännu inte var publicerad (Shimasaki et al, 2019, nu publicerad). De identifierade 206 patienter som hade gjort två eller fler Cunninghampaneler. 58 av dessa hade tagit ett prov före och ett efter behandling. Man bad dessa rapportera om behandlingen hade förbättrat symtomen, inte förbättrat dem eller försämrat dem. Man delade sedan in dem i två grupper: ”Förbättrad” och ”Ej förbättrad eller försämrad” och tittade på förändringar i panelens markörer före och efter behandling. En analys visade att i gruppen ”förbättrad” sjönk de förhöjda värdena av flera markörer, i gruppen ”ej förbättrad/försämrad” hade antalet förhöjda markörer istället ökat. En statistisk analys gav vid handen att precisionen för att förutsäga vilka som förbättras och inte var 90%. Frye konstaterade att åtminstone i denna studie tycks förändringar i Cunninghampanelen spegla förändringar i symtom.
Cunninghampanelen mäter D1A-dopaminreceptor-antikroppar, D2-dopaminreceptor-antikroppar, lyso-gangliosid GM1-antikroppar, och autoantikroppar mot beta-tubulin, samt CaMkinas II:s aktivitet (Calcium/calmodulin-dependent protein kinase). Värdet av Cunninghampanelen är omdiskuterat (se sidan xx). I Sverige används inte Cunninghampanelen idag. Framtida forskning får visa vilket eventuellt värde provet har.
Till sist fick Frye fick frågan om han menar att det är samma mekanismer i hjärnan som orsakar autism som också orsakar PANS. Han menade att det kan vara så i vissa fall – att det ser ut att finnas en överlappning mellan autism och PANS. Eftersom barn med autism ofta tycks ha en dysfunktion i immunsystemet kan det också vara så att just barn med autism är mer sårbara för PANS. Vi talar oftare nu om autismer i plural, sade Frye, eftersom att det troligen finns flera olika bakomliggande orsaker till autism – och vissa former kanske svarar på behandling. Han trodde att på grund av deras arbete kring folatmetobolism som är lätt att förstå och där behandlingen är relativt enkel och ofarlig, kan människor komma att bli mer öppna för att vissa former av autism eller vissa symtom vid autism kan gå att behandla.
Referenser
Vargas DL et al. Neuroglial activation and neuroinflammation in the brain of patients with autism. Ann Neurol. 2005 Jan;57(1):67-81.
https://pubmed..
Harville T et al. Inheritance of HLA-Cw7 Associated With Autism Spectrum Disorder (ASD). Front. Psychiatry, 11 September 2019.
https://www.frontiersin
Braunschweig D et al. Autism-specific maternal autoantibodies recognize critical proteins in developing brain. Translational Psychiatry, volume 3, 2013.
https://www.nature..
Frye RE et al. Folinic acid improves verbal communication in children with autism and language impairment: a randomized double-blind placebo-controlled trial. Mol Psychiatry. 2018 Feb;23(2):247-256.
https://pubmed..
Connery K et al. Intravenous immunoglobulin for the treatment of autoimmune encephalopathy in children with autism. Transl Psychiatry. 2018 Aug 10;8(1):148.
https://pubmed..
Shimasaki C et al. Evaluation of the Cunningham Panel™ in pediatric autoimmune neuropsychiatric disorder associated with streptococcal infection (PANDAS) and pediatric acute-onset neuropsychiatric syndrome (PANS): Changes in antineuronal antibody titers parallel changes in patient symptoms. J Neuroimmunol. 2019 Dec 15;339.
https://pubmed..
Rapporten, sidan 32 – 34 Sane_konferens_rapporten